【導讀】借助生物阻抗譜技術，科學家和醫(yī)生如今能夠監(jiān)測透皮給藥的有效性和藥代動力學特性。本文從基本原理以及人體真皮組織特征等多個角度，對這門技術展開了詳細介紹，并描述了可用于實現(xiàn)便攜式監(jiān)測設備的技術。
摘要
借助生物阻抗譜技術，科學家和醫(yī)生如今能夠監(jiān)測透皮給藥的有效性和藥代動力學特性。本文從基本原理以及人體真皮組織特征等多個角度，對這門技術展開了詳細介紹，并描述了可用于實現(xiàn)便攜式監(jiān)測設備的技術。
什么是生物阻抗譜？
阻抗譜是一種用于表征各種介質(zhì)電特性的測量技術，可測量介質(zhì)在交流電流下的阻抗或電阻，此阻抗隨頻率不同而變化，通過分析這種變化，我們就能以經(jīng)濟高效的方式快速了解通常難以評估的材料特性。阻抗測量基于兩個可測量量（電壓和電流）的比率。為了測量阻抗，需要通過施加電勢來擾動系統(tǒng)。有兩種方式可實現(xiàn)這種擾動：(a)使用交流激勵電壓，測量交流電流響應；(b)使用交流激勵電流，測量交流電壓響應。如果施加的電壓或電流是小信號，則系統(tǒng)可以被認為是線性的。響應信號沒有頻移。這意味著所有交變量都可以線性相關，僅用幅度和相位就能描述，因此在頻域中通過復數(shù)便可很好地表示這些量。
一些物理系統(tǒng)可以通過阻抗模式來表征，測量方法一般定義為電化學阻抗譜分析(EIS)。EIS適用于各種用例，包括電化學電池（電池）測量、氣體或液體檢測以及生物組織分析。用于生物組織分析時，EIS也常稱為生物阻抗譜測定法，可描述活體或其一部分對外部施加電流的響應。
在過去的十年中，生物阻抗譜技術在一些傳統(tǒng)應用中變得流行，例如人體成分分析、水合測量、皮膚電反應(GSR)或皮膚電活動(EDA)。除此之外，一組新興的創(chuàng)新技術還將生物阻抗概念應用到了藥效動力學。在這個新潮的應用領域，一個頗具前景
的研究方向是藥物輸送分析。
生物阻抗譜在藥效動力學領域的一個顯著用途是無創(chuàng)實時監(jiān)測透皮給藥后藥物的生物利用度1。
什么是TMD？
TMD即Transdermal medicine delivery，透皮給藥，這是一種通過穿透完整皮膚施用藥物混合物的藥物輸送方法。與其他常規(guī)藥物輸送途徑相比，該方法具有許多優(yōu)點。它是無創(chuàng)、無痛、全身性的，可避免扎針或使用需要局部麻醉、傷害更大的活檢方法。TMD會對較大范圍的健康皮膚表面施加局部負壓，破壞表皮-真皮交界處，并形成逐漸充滿間質(zhì)液和血清的水泡。藥物滲透表皮的各層，穿過皮膚的最外層（即角質(zhì)層），到達內(nèi)部組織，而不積聚在任何中間層。藥物抵達真皮內(nèi)層后便會引發(fā)全身吸收，通過真皮微循環(huán)和血管輸送至全身。相比全身給藥，外用方法和TMD方法有一些優(yōu)點。可實現(xiàn)更均勻、更平滑的藥物輸送曲線，避免出現(xiàn)藥物濃度峰值，從而降低毒副作用的風險。最后，該技術大大減少了全身吸收，讓藥效主要集中在輸送部位。
在TMD中，可以應用許多不同的物理原理來實現(xiàn)皮膚滲透并促進藥物化合物穿過皮膚轉(zhuǎn)運：化學增強劑、擴散、吸收、熱能、振動能（超聲波）、靜電力（電泳）或電場（離子電滲療法），甚至射頻能量。超聲導入法利用超聲波將局部治療藥物從角質(zhì)層輸送到表皮層和真皮層。離子電滲療法和電穿孔法則通過產(chǎn)生脈沖電場，分別使用低電壓和高電壓打開細胞膜上的孔洞，使藥物可以滲透皮膚。
所有這些技術都能夠在不損害生物組織的情況下輸送各種藥物。其中一些方法已在日常臨床應用中標準化，包括用于激素治療、避孕或阿片類鎮(zhèn)痛的貼片和超聲波輸送系統(tǒng)等治療方法，而其他方法僅在實驗室測試研究中證明了其有效性。如今，醫(yī)學研究越來越重視開發(fā)用于疫苗接種的簡單無針系統(tǒng)。
阻抗測量是一種檢測給藥量的微創(chuàng)方法，能與無創(chuàng)TMD技術高度匹配。這與需要針頭或其他創(chuàng)口更大的分析技術的傳統(tǒng)方法截然不同。
應用于TMD的生物阻抗分析為醫(yī)學研究人員打開了探索研究的大門，使其得以監(jiān)測糖尿病患者的胰島素輸送情況等等許多特征。
EIS測量涉及的阻抗
為了正確解釋應用于人體的電氣測量結(jié)果，我們需要先建立人體各部分的電氣模型。我們必須深入到每個模型的最基本元素，定義生物組織的電阻。首先可以將生物組織看作是由許多細胞緊密排列而成的分層電解質(zhì)，細胞的特性可以用離子電導率和介電弛豫現(xiàn)象來描述。這是因為體內(nèi)的導電機制涉及作為電荷載體的離子。有多項研究表明，當直流電作用于人體時，電流會流經(jīng)細胞外液(ECF)。如果電流的頻譜成分富含高頻成分，則電流將同時流經(jīng)細胞外液(ECF)和細胞內(nèi)液(ICF)。
圖1.人體組織的電導率
因此，按照如上初步近似思路，模擬人體行為的電子電路可以建模如下：電阻Ri（細胞內(nèi)電阻）與電容（細胞膜電容）串聯(lián)，二者與另一個電阻Re（細胞外電阻）并聯(lián)，如圖2所示2。人體的阻抗范圍在1 kHz左右的低頻時為10 kΩ至1 MΩ，在1 MHz左右的高頻時為1 kΩ至100 Ω。
圖2.細胞層面的生物組織等效模型
從基本的生物組織到人體的宏觀結(jié)構(gòu)，我們關注的阻抗譜部分可能會發(fā)生變化。因此，EIS測量的激勵頻率將根據(jù)醫(yī)療應用和要研究的身體部位而相應變化。
人體皮膚主要由三層構(gòu)成：表皮層、真皮層和皮下組織。表皮層是與暴露于外界環(huán)境的外層，其最外層為角質(zhì)層。我們對每一層皮膚都建立了等效電氣模型，其阻抗對應了從一層到另一層的具體變化。人體皮膚建模確實是一項非常困難和復雜的任務，因為皮膚的特性不僅因人而異，而且同一個人的皮膚特性還會隨著年齡、水分、季節(jié)等因素而變化。因此，不同研究人員提出了許多不同的皮膚阻抗模型。Montague、Tregear3和Lykken模型是比較流行的三種模型，它們考慮了皮膚的分層結(jié)構(gòu)并被歸類為RC分層模型（參見圖3）。其中，Montague提出的三元模型因為簡單、直觀且易于仿真而得到較廣泛的應用。該模型之所以受歡迎，主要是因為它易于仿真、直觀易懂且支持集總參數(shù)分析。
圖3.人體皮膚的三種主要RC分層模型：(a) Tregear、(b) Lykken、(c) Montague
圖4.簡化Montague模型的阻抗及其對電氣參數(shù)方差的依賴性
典型范圍是：RSC = 104 ÷ 106 Ω cm2；RS = 100 ÷ 200 Ω cm2；CSC = 1 ÷ 50 nF/cm2。
將阻抗分析應用于TMD的關鍵在于，向活體材料中注入導電物質(zhì)會改變組織本身的阻抗，這種改變與所輸送導電物質(zhì)的量相關。阻抗——更準確地說是阻抗隨時間和空間的變化——是必須測量的關鍵參數(shù)，然后將其與輸送的藥物量相關聯(lián)，以評估醫(yī)療應用中透皮輸送注射后水分是否正確滲透到組織中。
圖5.人體皮膚分層橫截面以及TMD和生物阻抗測量
考慮到生物阻抗分析的無創(chuàng)性，使用兩個金屬電極代表電氣傳感器，連接模擬前端(AFE)電路和患者皮膚。這個金屬與非金屬的接觸點是構(gòu)成整個電路的另一個關鍵部分，連接了AFE和人體電氣模型。電荷載體（電極中的電子和人體內(nèi)的離子）之間的相互作用可能對這些傳感器的性能產(chǎn)生重大影響，需要根據(jù)每種應用進行具體考慮。首先，金屬與離子溶液接觸的相互作用導致金屬表面附近溶液中離子濃度的局部變化。這種現(xiàn)象會改變電極下方區(qū)域的電荷中性，導致金屬周圍的電解質(zhì)電位與溶液其余部分不同，從而在金屬和電解質(zhì)主體之間產(chǎn)生一個電位差，即常說的“半電池電位”。其次，注入電流的直流分量會導致電極極化。
表1.各種電極類型和相應的半電池電位
金屬及反應 | 半電池電位(V) |
Al → Al3+ + 3e- | –1.706 |
Ni → Ni2+ + 2e- | –0.230 |
H2 → 2H+ + 2e- | 0.000 (by definition) |
Ag + Cl- → AgCl + e- | +0.223 |
Ag → Ag+ + e- | +0.799 |
Au → Au+ + e- | +1.680 |
這是一種不良現(xiàn)象，往往導致電極性能下降。這些考量表明，電極也需要定義適當?shù)碾姎饽Ｐ停▍⒁妶D6）。我們可以將干電極表示為具有三個串聯(lián)元件的電路：一個用于模擬半電池電位(EHC)的直流電源；一個用于模擬金屬和非金屬（人體）之間接觸的RC并聯(lián)電池(Rd||Cd)；以及一個用于模擬電極金屬的電阻Rs。
圖6.通用干電極的等效電路
其他類型的電極將具有不同的電氣模型4。例如，濕電極需要一個額外的RC并聯(lián)電池來表示凝膠電導率阻抗，該參數(shù)可能很關鍵，因為凝膠會逐漸滲透患者的皮膚，導致阻抗隨時間推移逐漸下降，從而造成測量結(jié)果發(fā)生漂移。這對于絕緣電極（用于純交流測量）來說不是問題，其中半電池電位被替換為電容，用來模擬電極和皮膚之間的容性間隙(Cgap)。非接觸式電極中存在絕緣電極的一種變體，它在電極表面上增加了一層棉花，這可以表示為額外的RC并聯(lián)電池（參見圖7）。
圖7.不同電極類型的等效電路
結(jié)合適當?shù)碾姌O模型和生物組織電氣模型，與AFE接口的整體電路可以表示如下：
圖8.濕電極和人體皮膚等效電路
TMD中的EIS
建模得到的等效電路具有復雜的阻抗譜，我們可以通過高精度EIS計進行測量，這種電子器件幾年前還是體積不小的實驗室儀器，如今已能集成到緊湊型片上儀表解決方案中。ADI公司的EIS AFEAD5940或MAX30009就是這種解決方案。
這些器件使得生物阻抗 EIS 系統(tǒng)能夠高度集成到便攜式設備中，可以直接測量患者皮膚下生物組織的阻抗譜，進而評估通過TMD給藥之前和之后經(jīng)皮膚輸送的藥物量。
這種EIS系統(tǒng)可以評估整個頻譜上阻抗的幅度和相位。實驗室研究4表明，“幅度”是最重要的參數(shù)，因為相位隨藥物量的變化會表現(xiàn)出低線性度和非單調(diào)性。另一方面，輸送的藥物量與輸送前后的阻抗變化呈線性關系。通常，這種線性關系可以通過事先適當校準來確定。
由于生物組織的電導率會隨人體的某些特性（例如皮膚厚度、角質(zhì)層的水合狀態(tài)等）而發(fā)生顯著變化，因此在每次TMD治療之前，對接受檢查的組織（即便是同一位患者）進行可重復的生物阻抗分析至關重要。此外，這種表征對于防止?jié)耠姌O中凝膠隨時間滲透而引起的漂移所造成的誤差非常重要。如前所述，事實上，電解質(zhì)凝膠中的高濃度離子會顯著影響組織電導率，導致測量的短期不穩(wěn)定，而通過連續(xù)監(jiān)測阻抗本身可以防止這種不穩(wěn)定。
生物阻抗AFE解決方案：AD5940和MAX30009
ADI可以提供多種解決方案來設計針對TMD便攜式應用的生物阻抗計設備。原則上，測量生物阻抗有兩種主要方法：電壓激勵和電流激勵。第一種方法是將可變電壓施加到被測組織并測量產(chǎn)生的電流，而第二種方法則相反，需要施加電流并測量產(chǎn)生的電壓。使用AD5940可以輕松實現(xiàn)電壓法，而使用MAX30009可以設計電流法系統(tǒng)。
AD5940是一款高精度、低功耗AFE，專為EIS便攜式應用而設計，由兩個激勵環(huán)路和一個公共測量通道組成。兩個環(huán)路均具有12位DAC，旨在生成激勵信號，一個信號是從DC到200 Hz，另一個信號高達200 kHz。每個DAC都有一個激勵緩沖器，其雙路輸出控制相關恒電位儀的同相輸入和跨阻放大器(TIA)的同相輸入，跨阻放大器通過將電流轉(zhuǎn)換為電壓來測量電流。數(shù)字波形發(fā)生器可以生成正弦波、梯形波和方波。激勵電壓和產(chǎn)生的電流（由TIA轉(zhuǎn)換為電壓）均可通過輸入通道測量，輸入通道將信號送到輸入模擬多路復用器(mux)，多路復用器連接到16位分辨率、800 kSPS逐次逼近寄存器(SAR) ADC。來自ADC的數(shù)據(jù)流可以通過多種方式進行后處理，包括：集成可編程數(shù)字濾波器（sinc2、sinc3），用于提供50 Hz/60 Hz電源抑制；可編程統(tǒng)計功能，用于自動計算最小值、最大值、平均值和方差；更重要的是復阻抗引擎，它是一種嵌入了離散傅里葉變換(DFT)的DSP加速器，可以提供測量阻抗的實部和虛部，從而減輕主機微控制器的處理工作負擔。
MAX30009是一款完整的集成數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(BioZ)，適用于生物阻抗分析和頻譜測定，專為便攜式醫(yī)療應用和可穿戴設備而設計。圖10所示的BioZ系統(tǒng)主要由發(fā)送(Tx)通道、接收(Rx)通道和輸入/輸出多路復用器組成。與AD5940不同的是，MAX30009的發(fā)送通道直接通過獨立的激勵電流產(chǎn)生電路注入體電流。電流注入電極可以配置為雙極（兩個電極）或四極（四個電極）。激勵發(fā)送通道由內(nèi)部正弦電流發(fā)生器驅(qū)動，該發(fā)生器是可編程的，可以在很寬的頻率范圍（16 Hz至806 kHz）和電流幅度范圍（16 nA rms至最大1.28 mA rms）內(nèi)將交流電流注入人體皮膚。因此，除了皮膚阻抗測量之外，該器件還可以用于各種BioZ應用，例如監(jiān)測心輸出量和每搏輸出量的阻抗心動圖(ICG)，或阻抗體積描記(IPG)和自動體外除顫器(AED)人體阻抗測量。
圖9.AD5940生物阻抗測量簡化圖——電壓激勵法
圖10.MAX30009生物阻抗測量簡化圖——電流激勵法
由于高輸入阻抗、高共模抑制比(CMRR)和低噪聲，接收通道可以高精度測量相應的電壓。AD5940集成了DFT硬件加速器，可根據(jù)ADC的數(shù)字數(shù)據(jù)輸出計算阻抗的實部和虛部，而MAX30009使用I/Q解調(diào)器將接收到的模擬信號分解為I/Q分量（與激勵信號同相和正交相位），提供0.1%精度的電阻和電抗測量能力。所得的兩個信號隨后饋入可編程增益放大器、各種可選的低通和高通濾波器，最后通過兩個高分辨率20位Σ-Δ ADC轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號。用戶可通過先進的診斷和校準功能檢查引線連接是否正確，并提供了各種自測集。
軟上電時序可以防止向電極注入大瞬態(tài)電流。
結(jié)論
無論是在診斷醫(yī)學還是治療應用中，準確監(jiān)測給予患者藥物量都非常重要。透皮給藥(TMD)是成本較低、創(chuàng)口較小的特定藥物給藥技術，目前已廣泛用于多種治療藥物。電化學譜技術可以測量給藥前后通過皮膚轉(zhuǎn)移的藥物量，從而監(jiān)測藥品的生物利用度和藥效學特性。得益于現(xiàn)已上市的新一代片上計量儀（如ADI公司的AD5940和MAX30009），生物阻抗測量不再局限于臨床實驗室環(huán)境，而是可以作為低成本便攜式解決方案用于任何診斷和治療環(huán)境。
參考文獻
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4Yu Mike Chi,Tzyy-Ping Jung,Gert Cauwenberghs.Dry-Contact and Noncontact Biopotential Electrodes: Methodological Review.IEEE生物醫(yī)學工程評論,2010年第3卷第1期.
（來源：ADI公司，作者：Fulvio Bagarelli，技術主管）
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